晚期NSCLC患者也可以享受“药物假期” ！术后无瘤患者推荐“适应性治疗”

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2024年6月，在国际顶级期刊 JAMA oncology 杂志重磅发布了一项晚期非小细胞肺癌（NSCLC）ctDNA-MRD检测的前瞻性研究成果，标志着吉因加与广东省人民医院吴一龙教授团队合作，在肺癌MRD系列研究中的三部曲完整收官。
近日，第一部曲的早中期肺癌MRD研究又有新进展并亮相WCLC会议，中位随访时间从19.7个月延长至43.4个月，93.2%MRD持续阴性患者肿瘤无复发。表明MRD动态监测可以进一步提升预测准确性，MRD可以作为定义疾病治愈的关键指标。
今天，我们尽量用大家听得懂的话，带大家解读MRD三部曲的重要内容。今天所述内容，很有可能会带来一个肿瘤治疗的新时代，务必细细读懂！
MRD的全称是“分子残留病灶（Molecular Residual Disease）”，指的是肿瘤已经完全得到控制，在影像学上已经完全看不到了，但是通过ctDNA的基因检测，还发现一些来自肿瘤的DNA还残留在血液中，代表着肿瘤的持续存在和临床进展可能。
大家知道，传统判断药物使用效果的方法，是通过两次影像对比，判断用药后肿瘤是否有体积增大或者病灶数量的新增。但是当身体里可见实体瘤已经完全切除的话，就无法通过传统的影响来判断肿瘤的是否进展了。所以，现在所有的无瘤患者的辅助治疗，都是参考指南的方案，无法确切的知道对于某一个患者术后是否需要辅助治疗？以及评估辅助治疗是否真正起效？
如果有一个手段能够将血液中微小的“分子残留病灶”检测出来，那么我们就可以利用这种检测结果的对没有实体瘤的患者体内微病灶的情况进行评估，进而评估无瘤患者用药的效果，从而指导患者用药的时机。这就是本次MRD三部曲的通过对几百名患者进行的临床试验，在不同分期的患者中验证出的结论。
第一部曲：中早期术后患者研究成果I~III期术后患者必看
对于早期术后的患者，医生往往都会根据指南进行随访或采用固定的辅助治疗手段，但即使按照指南要求做完了辅助治疗，仍然有45%~50%的患者出现复发，而且分期越晚，复发转移发生的概率就越高，其中IIIA期患者术后60%以上都会出现复发转移。
在其中会发现，在同样的手术和辅助治疗后，一部分患者在术后等同于治愈不再复发，而另一部分患者即使分期很早还是会复发。
有没有一种手段，能够提前分辨出这两类患者呢？
针对上面的问题，设计了第一部曲的临床试验，试验共纳入261名患者，共收集913个外周血样本。试验设计分组如下：

该实验中得到了几个重要的结论，其中一部分结论颠覆了很多常规的认知，列举如下：
1、MRD检测持续阴性的人群，无复发生存率达到93.2%。
很多患者经常问到的一个问题，如果MRD阴性，是否还需要做治疗，如果MRD阴性的患者，如果不做任何治疗，是不是就真的不会复发呢？

这项研究验证了这个问题。在最新公布的随访数据中得知，经过近4年的长随访期（中位随访时间43.4个月），93.2%MRD持续阴性患者肿瘤无复发。对于可以手术的患者，只要处于术后无瘤状态，MRD检测持续阴性、且不做任何治疗，有93.2%的在随访期内一直未复发，并且与临床分期无关，那么这批患者其实可以被定义为临床治愈，并不需要做任何治疗也不会复发。
2、术后MRD阴性人群并不会从辅助治疗中获益
这项研究发现，术后MRD检测阳性的患者，辅助治疗确实能够显著改善其DFS（无病生存期），但是对于MRD阴性的人群，辅助治疗并无获益。这提示MRD阴性人群的肿瘤负荷极低（接近治愈），辅助治疗有可能并不是必要的。

这个结论颠覆了之前常规的认知！
从目前的指南推荐来看，只能根据不同的临床分期推荐不同的辅助治疗方案，而对于辅助治疗的效果以及是否需要辅助治疗都缺乏一个评价手段。

大家可以看出，目前指南对于术后的辅助治疗完全是根据术后治疗的手段来进行分类，对于I期患者不推荐术后辅助化疗，II~III期术后患者全部推荐要进行辅助化疗。
但是根据上述研究结论来看，有一部分患者MRD持续阴性的患者，即使不做辅助化疗，也是不会复发的，那么对于这部分患者来说，辅助治疗就是没有必要且冗余的。
3、II~III期肺癌术后MRD转阳或复发的高峰期在18个月
目前一般建议术后MRD监测跟随患者复查同步进行，但是对于监测截止时间无明确界定，该研究更新后的随访数据显示，当随访期延长至43.4个月后，患者的复发峰值还是18个月。因此，早中期非小细胞肺癌患者，术后两年是MRD监测的关键期，要更加重视按时监测。持续未转阳的患者有可能代表接近治愈的人群。
之前我们似乎就能观察到这两类人群的存在：一部分患者在手术之后，无论是否进行辅助治疗都不会复发；而另一部分患者即使按照指南完善辅助治疗，仍然还是会复发。但一直以来没有一个手段来区分具体的某一个患者到底是哪一类。
本次试验结论的意义在于，通过MRD检测可以把这两类人群区分出来，进而采取不同的管理方案。
术后MRD检测持续阴性的情况下，就可以称之为“术后治愈型”患者，这部分患者即使不做辅助治疗，也不会复发，那么就需要给这部分患者的治疗做“减法”，提高生存质量。
术后MRD检测为阳性或者转为阳性，那么就说明接下来即将会复发，那么这部分患者就需要立即进行辅助治疗，如果已经接受了辅助治疗，则说明前期治疗效果不好，甚至需要更换辅助治疗方案。
对于术后患者，目前指南的推荐方案还是根据临床分期，采用“一刀切”的手段，并不能针对每一个患者进行定制化的治疗方案，而现在根据MRD的检测结论，就可以对术后患者进行分类，针对性的给出治疗意见。
第二部曲：局部晚期患者研究成果
III期不可手术患者必看
第二部曲的研究对象主要是针对局部晚期的肺癌患者。研究共纳入139名接受根治性放化疗的局部晚期肺癌患者。对基线、放疗前、放疗中、放疗后及后续随访直至进展的多个节点共761个外周血样本进行ctDNA检测，探索MRD检测在局部晚期NSCLC患者群体的临床应用价值以及能否找到潜在治愈人群。主要得到了以下几个研究结论：

1、放化疗期间MRD更早清零患者预后更好，且并不能从巩固免疫治疗中获益
对于局部晚期患者，放化疗结合是最常用的根治性处理措施，同样我们会发现，一部分患者通过放化疗处理之后就可能不再复发了，或者相当长的时间才会复发，另一部分患者很快就可以进入复发状态那么为什么预后会有这么大的差异，如何才能判断哪些患者的预后更好呢？
研究发现在根治性放化疗过程中，ctDNA阴性检出率升高，ctDNA浓度逐渐下降，进展到2/3阶段时，已有一部分患者ctDNA浓度明显下降，甚至清零，这部分患者预后较好，其中放化疗期间27.3%的早期清零患者具有更好的预后和中位无进展生存时间；且这部分患者无论是否接受巩固免疫治疗，预后相当，均无显著差异。

2、MRD持续阴性患者2年PFS达88.4%，代表潜在治愈人群
鈥嵈臃呕�疗期间算起，20.1%的患者（n=28）MRD持续阴性，预后更好（unreached vs. 8.8 months, p<0.001, HR=0.06, 95%CI: 0.04–0.10），放化疗结束后持续阴性的患者只有2人发生疾病复发，且MRD持续阴性的患者1年和2年PFS率分别达到94.7%和88.4%，表明MRD检测在根治性放化疗中也可识别潜在治愈患者。

第三部曲：晚期患者研究成果
IV期晚期患者必看
很多人认为，MRD只能用于早期术后监测复发，和晚期患者无关。但是今年刚刚发布的第三部曲的研究结论进一步颠覆常规认知，并且首次提出“药物假期”的概念，让晚期患者也能同样利用MRD取得获益。
试验数据如下：研究入组60名经TKI和LCT治疗后未复发的晚期NSCLC患者，所有患者均被诊断为肺腺癌且具有驱动基因敏感突变。性别比例均衡，中位年龄58岁（范围：21-75岁）。50名患者接受了一线TKI治疗，10名患者接受了二线TKI治疗。既往TKI治疗时间中位为12.0个月（范围：3-65.9个月），治疗停止后中位随访时间为19.2个月（范围：3.8-29.7个月）。总体患者中位PFS为18.4个月（95%CI：12.6-24.2个月），1年和2年PFS率分别为67.7%（95%CI：53.5-78.5%）和40.2%（95%CI：24.3-55.6%），中位治疗中断时间为9.1个月（范围：1.5-28.1个月），无患者在停药期间死亡。根据第一次再治疗的触发因素可以将患者分为3组，Group A（23%的患者），仍处于治疗中断中，中位治疗中断时间为20.3个月（6.8-28.1个月）。Group B（52%的患者），因为MRD阳性或CEA水平升高而开始重新治疗，其中39%的患者后续发生PD，中位PFS为20.2个月（95%CI：12.9-27.4个月）。Group B的治疗中断次数中位为2次（范围：2-4次），中位治疗中断时间为8.8个月（范围：1.5-20.6个月）。Group C（25%的患者），因为PD开始重新治疗，中位PFS为5.5个月（95%CI：1.5-7.2个月）。
晚期患者如果能通过靶向治疗，有比较明显的缓解，使得全身转移灶消失，同时再联合局部放疗或者手术，结果能达到CR（全身无瘤）的状态，如果同步检测MRD阴性且肿瘤标记物也是阴性，那么则可以暂停靶向药物的使用，进入“药物假期”。通过本项研究，中位“药物假期”的时长可达9.1个月，并且患者再次出现MRD阳性后，对于靶向药物仍然敏感，EGFR-TKI靶向药物的无进展生存期的中位时间长达18.4个月。
简单来说也就是说当满足三个条件：1）全身肿瘤完全缓解（靶向联合局部放疗或手术）2）肿瘤标记物处于正常值3）MRD检测阴性
满足上述三个条件之后，晚期肺癌患者也可以进入“药物假期”安全停药，且不用担心复发风险，停药时间统计中位可长达9.1个月，对于晚期患者来说，这9.1个月完全不用药的时间等于是凭空多出来一线非常有效的治疗方案，且停药期间也不会有任何副作用的产生，这个对于晚期患者的靶向+局部治疗的临床应用，起到非常重要的决策作用！并且进一步扩大手术和局部放疗的应用范围。
对于晚期患者来说，药物的研发速度始终总是有限的，我们不可能奢望一夜之间，所有治疗的药物都能研制出来。所以我们必须向内探索，充分合理利用现有的治疗手段期，“在安全的时候停药，在必要的时候用药”，从而获得更长的生存时间和更小的副作用，这不正就是晚期患者治疗最重要的原则吗！这就是MRD三部曲针对晚期患者研究结论最大的意义！
首次提出“适应性治疗”

在传统治疗方法的生存数据中我们会发现：其中一部分患者，实际上不需要做过度的治疗，也能够长期生存。而另一部分患者，在常规治疗方案下，治疗效果是不尽如人意的，所以对于这部分患者，就需要相比传统治疗更强烈的治疗手段来进行干预。
所以在这个基础上，吴一龙教授在今年的肺癌高峰论坛上，首次提出了“适应性治疗”的概念。也就是在MRD作为生物标志物的指导下，给部分患者做减量治疗，给部分病人做加量治疗。
一方面对于不需要治疗的病人，让他真正的不治疗也不用担心复发的风险，不仅会减少治疗上带来的副作用，大幅度提高生活质量，而且能更加合理的将有效的治疗方案用在必要的时间段，总体延长患者的总获益时间。另一方面对于传统治疗下仍然达不到效果，我们甚至要考虑提早讨论更换更有效的治疗方案，提前遏制。这就是所谓适应性治疗。
而适应性治疗最大的前提必须是要有足以对患者状态进行衡量的生物标志物，也就是根据每一个患者的指标具体的提出应该加量、或者减量的治疗方案。大家知道，对于体内存在实体瘤的患者来说，评估一个治疗效果，最常用的方案就是影像评估病灶是否有增大或者缩小，缩小就是有效，增大就是无效。但是针对体内无实体瘤的患者来说，目前是没有一个用于观测和评估的指标，例如EGFR阳性肺癌患者的术后辅助治疗是用奥希替尼，但是靶向治疗最大的缺点就是会耐药，如果根据MRD的检测结果准确的指导患者停药或者用药，让奥希替尼的有效时间更长的用在MRD阳性的区间内，这样不仅会减少患者的副作用，还可以让奥希替尼的实际耐药时间变得更长。
所以指南只是针对大部分患者获益情况的一个统计，并不能代表每一个患者的因果关系和获益的必然性。所以对于无瘤患者来说，MRD是作为一个重要的生物学标志物的出现，它的意义是对于患者的辅助治疗介入时机和治疗效果进行有效评估的重要手段。
MRD常见问题汇总
QMRD的检测原理是什么？A简单的说，患者是先通过术后组织的基因检测了解自己的肿瘤分子情况，根据组织结果个性化的定制血液监测的panel，然后通过若干次的超高深度的血液ctDNA检测，去监控肿瘤的分子进展，判断血液里是否有微小残留病灶，后续ctDNA随访周期大概在3-6个月做一次。
Q哪些患者推荐做MRD？A原则上术后患者都推荐做一个MRD进行随访。因为在术后的患者更多关心的是是否复发了，而并不是复发之后该用什么治疗方案。目前只有MRD能够监测血液里的微小残留病灶，判断复发概率，所以在MRD的随访下，是给术后的患者增加一个安全监测和预警的指标。因为分期越晚，术后复发的概率越大，所以MRD的必要性也更大，临床上我们同样看到Ia和Ib期的患者术后复发，所以理论上建议术后患者都是建议做一个MRD的。
Q已做过基因检测的，在MRD中是否能利用？A如果当时做的基因检测的检测套餐基因数量大于300个，相当于检测范围相对比较全面，基本可以根据基因检测的结论定制化探针，只做后续的ctDNA检测。但是如果检测数量较少，低于300基因数量的，则检测范围不够，是不可以重复利用，只能重新做一个MRD的完整套餐。
Q晚期患者满足什么条件才可以进入“药物假期”安全停药？A经靶向药物治疗缓解+局部巩固治疗（TKI和LCT）后，医生确认达到影像学CR状态，同时癌胚抗原（CEA）和血液MRD达到阴性，则可以进入“药物假期”安全停药。同时在停药期间，需要密切的随访影像、肿瘤标记物、ctDNA-MRD，一旦出现异常，则依据检测结果开始重新用药。
QMRD和肿瘤标记物之间的关系和区别？A虽然MRD在预测复发的这件事情上，和肿瘤标记物的作用也是有一定的共同点，但是两者的本质上还是有很大的差别。从原理上来说MRD是通过检测血液里面的微残留，能够反映患者体内残留的微量或不可见的肿瘤细胞或DNA片段，是评估患者个体化治愈效果和预测复发风险的重要方法。肿瘤标记物虽然也能在一定程度上预测肿瘤的进展程度，但是在检测结果方面，很容易会受到炎症等一些其他方面的干扰。同时肿瘤标记物有十几种，各个肿瘤标记物与不同癌种关系存在差异，且没有一种肿瘤标记物是完全特异性的。它们可能在正常人或良性疾病中也有升高，也可能在某些恶性肿瘤中没有升高。所以，肿瘤标记物不能完全作为肿瘤复发的指标，只是参考和提示。另外，即使肿标正常，患者也不能轻易停药。但当肿瘤状态达到CR且MRD阴性和CEA低水平的患者可以放心暂停靶向药物治疗，通过定期影像学检查、血液MRD和CEA监测，享受“药物假期”，这个是有临床试验数据的支持。
Q哪些患者建议做MRD？A理论上，所有术后无瘤患者都建议做MRD进行分子病灶残留的随访，但是根据必要性，以下人群强烈推荐MRD检测：1）Ib期～IIIa期术后无瘤患者；2）满足“药物假期”停药的患者；3）局部晚期通过放化疗根治后的患者；
Q根据MRD结论的方案推荐和指南方案推荐有什么区别？A对于术后无瘤的患者来说，指南推荐方案给的是一个概率，也就是说在指南推荐方案下，会降低复发的概率。但是对于某一个具体的患者来说，是无法确定的知道自己按照指南推荐方案完成全套治疗后，确切的知道自己是否会复发。而MRD是分子病灶残留的检测，基于这个检测，明确给出是否会复发的确切结论，从而可以作为一个“生物学标记物”，告诉患者接下来的几个月时间内是否会复发，从而指导辅助治疗的增加和减少。


转自【吉因加在线】